

Après que Makoto Naegi et ses compagnons ont échappé à Hope's Peak Academy dans le monde au-delà, ils rejoignent bientôt la Fondation Future, une organisation dédiée à la lutte contre le désespoir. Juste quand tout semble se lever, Naegi est arrêté et jugé pour trahison en raison de la défense d'un groupe malveillant de Remnants de Despair. Devant tous les dirigeants de la Fondation Future, il se retrouve, avec Kyouko Kirigiri et Aoi Asahina, face à un destin inconnu. La question à l'étude ne s'aggrave que lorsque la sécurité supposée impénétrable de l'organisation est piratée par un visage familier : Monokuma. Beaucoup à l'horreur de Naegi, l'ours mécanique annonce immédiatement le début d'un nouveau jeu de meurtre, car quelques instants plus tard, la première victime apparaît comme un signal de désespoir pour reprendre sa conquête brutale. Naegi, le super lycée-niveau Lucky Student, doit à nouveau démêler le mystère alors que ses collègues et amis commencent à tomber autour de lui. Cependant, il n'y a plus de procès de classe ; parmi les 16 participants désespérés, il n'y a qu'un seul tueur – et leur mort signifie la fin de ce jeu infernal.