
En 1600, sur le champ de bataille brumeux de Sekigahara, une bataille féroce a été menée par deux sabres exemplaires. L'un d'eux était Kyoushirou Mibu, un guerrier habile et noble en possession des pouvoirs uniques du clan Mibu. L'autre était la tueuse de mille hommes, avec les yeux et les cheveux de la couleur du sang, "Demon Eyes" Kiou. Leur choc légendaire fut écourté quand un météore des cieux tomba sur ce champ de bataille, laissant les deux disparaître dans son sillage. Samurai Deeper Kyou commence quatre ans après cette bataille, quand un chasseur de primes portant des armes au nom de Yuya Shiina chasse Kyoushirou, aujourd'hui un médecin itinérant perverti qui a accumulé une dette importante. En chemin pour réclamer sa grâce, ils sont attaqués par un monstre inhumain qui cherche à dévorer Kyoshirou. Cette rencontre réveille "Demon Eyes" Kyou, dont l'esprit a été piégé dans le corps de Kyoshirou depuis cette bataille fatidique. Ainsi commence un grand conte de légendaires deux sabresmen et la découverte de leurs secrets.