
En 2021, un virus parasitaire appelé "Gastrea" infecte les humains et les transforme en monstres. Ce qui reste de l'humanité vit maintenant à l'intérieur des murs de Monolith, des murs qui sont faits de varanium, le seul matériau qui peut blesser Gastrea. Pour contrer la menace que la Gastrea fait peser, les "enfants soignés", les enfants féminins dont le corps contient des traces du virus qui leur confèrent des capacités surhumaines, officiellement appelés initiateurs par la Sécurité Civile Tendo, se voient attribuer des partenaires appelés Promoteurs, des personnes qui travaillent pour guider et protéger les jeunes initiateurs. Ces équipes de deux personnes sont envoyées en mission pour combattre les monstres créés par le virus Gastrea et les garder à distance. Black Bullet tourne autour de l'équipe d'Enju Aihara, un initiateur, et Satomi Rentaro, un promoteur, alors qu'ils vont en mission pour combattre la menace croissante de Gastrea dans leur ville natale de Tokyo.